Der außergewöhnliche Jazztrompeter Eddie Henderson erhielt seinen ersten informellen Trompetenunterricht im Alter von 9 Jahren von Louis Armstrong. Als Teenager studierte er Trompete am San Francisco Conservatory of Music und trat mit dem San Francisco Conservatory Symphony Orchestra auf. 1957 traf Eddie zum ersten Mal Miles Davis. Miles, ein Freund der Familie, bewunderte den auffallend schönen Klang und die Musikalität von Hendersons Trompetenspiel und ermutigte ihn, eine Karriere in der Musik zu verfolgen. Als Freund der Familie hatte Miles sein ganzes Leben lang einen großen musikalischen Einfluss auf Eddie. Dies gipfelte im Mai 2002 in der Aufnahme von So What, einer Hommage an Miles, die Songs enthält, die mit der Legende in Verbindung stehen. Henderson sagt dazu: „Miles ist für mich etwas ganz Besonderes, denn als ich in der High School war, wohnte er bei meinen Eltern, wenn er in San Francisco war. Ich ging damals zum Konservatorium und studierte klassische Musik. Ich habe ihn all diese Songs live spielen sehen, die ich auf dem Tributalbum aufgenommen habe.“

Eddie hatte das Glück, während seiner Kindheit viele berühmte Musiker kennenzulernen (darunter auch Satchmo, der ihm schon früh Tipps gab), da seine Eltern beide Entertainer waren. Seine Mutter war Tänzerin im ursprünglichen Cotton Club und sein Vater Mitglied der beliebten Gesangsgruppe Billy Williams and the Charioteers. Sein Stiefvater war Arzt von Persönlichkeiten wie Miles, Coltrane und Duke Ellington, sodass die Verbindung zu Musikern bestehen blieb. Eddie war nicht nur ein hervorragender Musiker, sondern auch ein so guter Schüler, dass er Medizin studieren und Arzt werden konnte.

Von 1968 bis Ende der 80er Jahre verband Henderson Musik und Medizin. Seine erste große musikalische Bekanntheit erlangte er als Mitglied von Herbie Hancocks bahnbrechendem Mwandishi-Sextett, einem Ensemble, zu dem auch junge Innovatoren wie Bennie Maupin, Julian Priester, Buster Williams und Billy Hart gehörten. Von 1969 bis 1973 nahmen sie Mwandishi und Crossings für Warner Bros. und Sextant für Columbia auf. Seine Erfahrungen mit Hancock hatten einen tiefgreifenden Einfluss auf Henderson, was sich in der Musik seiner ersten beiden Soloalben Realization und Inside Out widerspiegelt, die 1972 und 1973 für Capricorn Records aufgenommen wurden.

Nachdem er Hancock verlassen hatte, arbeitete der Trompeter intensiv mit Pharoah Sanders, Norman Connors und Art Blakeys Jazz Messengers zusammen. 1975 kehrte Eddie in die San Francisco Bay Area zurück, wo er sich der Latin-Jazz-Gruppe Azteca anschloss und seine eigenen Bands leitete. Die ausdrucksstarke rhythmische Kraft von Hendersons Jazz-/Fusion-Erfahrungen zeigte sich in seinen Blue-Note-Aufnahmen Sunburst und Heritage, und 1977 gelang ihm mit der Single „Prance On“ (aus dem Album Comin’ Through) der Durchbruch in den Billboard-Charts.

Eddie trat auch mit so namhaften Musikern wie Dexter Gordon, Roy Haynes, Jackie McLean, Joe Henderson, Elvin Jones, Johnny Griffin, Slide Hampton, Benny Golson, Max Roach und McCoy Tyner auf.